Khi vua Minh Mạng qua đời, Nguyễn Phúc Miên Tông được di mệnh nối ngôi lấy niên hiệu là Thiệu Trị. Vua Thiệu Trị lên ngôi ngày 20 tháng 1 năm Tân Sửu (tức 11 tháng 2 năm 1841) ở điện Thái Hòa, vừa đúng 34 tuổi.

Phần nhiều sử sách nhận định vua Thiệu Trị là một người hiền hòa, siêng năng cần mẫn nhưng không có tính hoạt động như vua cha. Mọi định chế pháp luật, hành chính, học hiệu, điền địa và binh bị đều được sắp đặt khá quy củ từ thời Minh Mạng, Thiệu Trị chỉ áp dụng theo các định lệ của vua cha, ít có sự cải cách, thay đổi gì mới. Quan lại lúc bấy giờ có Trương Đăng Quế, Lê Văn Đức, Doãn Uẩn, Võ Văn Giải, Nguyễn Tri Phương và Lâm Duy Tiếp ra sức phò tá.

Tuy nhiên, cũng nên hiểu rằng những cuộc chiến tranh, nổi dậy thời Thiệu Trị đa phần là do hậu quả từ thời vua Minh Mạng để lại.

Văn chương

Thiệu Trị cũng nổi tiếng là một vị vua thi sĩ, có để lại rất nhiều bài thơ, nổi tiếng nhất là 2 bài thơ chữ Hán có tên là Vũ Trung Sơn Thủy (Cảnh trong mưa) và Phước Viên Văn hội lương dạ mạn ngâm (Đêm thơ ở Phước Viên). Cả hai bài không trình bày theo lối thường mà viết thành 5 vòng tròn đồng tâm, mỗi vòng tròn có một số chữ, đếm mỗi bài có 56 chữ, ứng với một bài thơ thất ngôn bát cú, nhìn vào như một "trận đồ bát quái", vua có chỉ cách đọc và đố là kiếm ra 64 bài thơ trong đó. Hiện nay các nhà ngôn ngữ, học giả đã tìm ra được 128 cách đọc.

Nam Kỳ

Trong năm đầu tiên khi Thiệu Trị lên ngôi, đất Nam Kỳ liên tục nổi lên các cuộc khởi nghĩa chống lại triều đình. Đa số đều là các cuộc nổi dậy của người dân tộc Khmer. Nguyên nhân đều do chính sách đồng hóa và cai trị hà khắc từ thời Minh Mạng để lại.

Năm 1841, Lâm Sâm khởi binh ở Phú Lạc Hóa (nay là Vĩnh Long và Trà Vinh), Sơn Tốt và Trần Lâm nổi dậy ở Ba Xuyên (nay là Sóc Trăng), dân Khmer ở Thất Sơn nổi loạn với sự trợ giúp của quân Chân Lạp và Xiêm La.

Triều đình phải vất vả cử binh đi dẹp loạn, tới cuối năm 1842 mới tạm bình định đất Nam Kỳ.

Chân Lạp

Không như vua cha Minh Mạng, Thiệu Trị ít có tham vọng về mở rộng lãnh thổ và khuếch trương thanh thế.

Năm 1841, Thiệu Trị vừa lên ngôi, thấy tình hình Chân Lạp bất ổn, dân Chân Lạp chống đối quan lại Đại Nam cai trị, còn đất Nam Kỳ liên tiếp có nổi loạn. Nhân có lời tâu của Tạ Quang Cự xin bỏ đất Trấn Tây Thành, rút quân về giữ An Giang. Vua Thiệu Trị liền nghe theo, truyền cho tướng quân trấn thủ Trấn Tây là Trương Minh Giảng rút quân về. Ngoài ra, Thiệu Trị cũng cho bỏ luôn phủ Quảng Biên và huyện Khai Biên (nay thuộc tỉnh Kampot và Sihanoukville).

Nước Cao Miên được lập lại, vua mới là Sá Ong Giun (Ang Duong, em trai của vua cũ Nặc Chăn - Ang Chan II) làm Cao Miên quốc vương, cháu gái là Ngọc Vân (Ang Mey - con gái Ang Chan II) làm Cao Miên quận chúa. Nước Xiêm hùng mạnh thay thế Đại Nam để bảo hộ nước Cao Miên.

Việc làm này cũng đánh dấu sự từ bỏ tham vọng sáp nhập phần lãnh thổ phía Đông Chân Lạp vào bản đồ Đại Nam. Trương Minh Giảng vì việc này mà quá uất ức nên đã sinh bệnh, qua đời khi vừa rút binh về tới An Giang. Thiệu Trị nhân đó lại giáng thêm tội cho Trương Minh Giảng.

Nước Xiêm và Chân Lạp nhân đó tiếp tục gây hấn, xúi giục người dân tộc nổi loạn trong phần đất Nam Kỳ. Năm 1842, quân Xiêm nhân cơ hội Nam Kỳ có loạn, tiến đến tận Vĩnh Tế để phá rối Đại Nam, dẫn đến cuộc chiến Việt - Xiêm lần tiếp theo.

Đến tận năm 1845, sau khi quân Đại Nam tiến công truy đuổi quân Xiêm ngược lên lãnh thổ Cao Miên, hai nước Việt - Xiêm mới ký hòa ước, chấp nhận cùng bảo hộ nước Cao Miên.

Nước Pháp và đạo Thiên Chúa

Từ khi Thiệu Trị lên ngôi thì việc cấm đạo Thiên Chúa bớt đi, nhưng triều đình vẫn không có cảm tình với Thiên Chúa giáo, và những giáo sĩ ngoại quốc vẫn còn bị giam ở Huế. Có người báo tin đó cho Trung tá Pháp là Favin Lévêque coi tàu Héroïne. Trung tá Favin Lévêque đem tàu vào Đà Nẵng xin cho năm người giáo sĩ được tha. Năm Thiệu Trị thứ 5, Ất Tỵ 1845, có người Giám mục tên Lefèbvre phải án xử tử. Thiếu tướng nước Pháp là Cécile biết, sai quân đem tàu Alcmène vào Đà Nẵng đón Giám mục ra.

Năm Đinh Mùi 1847, khi người Pháp biết rằng ở Huế không còn giáo sĩ bị giam nữa, mới sai Đại tá De Lapierre và Trung tá Rigault de Genouilly đem hai chiến thuyền vào Đà Nẵng, xin bỏ những chỉ dụ cấm đạo và để cho người trong nước được tự do theo đạo mới.

Khi hai bên còn đang thương nghị về việc này thì quan nước Pháp thấy thuyền của Đại Nam đóng gần tàu của Pháp và ở trên bờ lại thấy có quân đắp đồn lũy, nghĩ rằng có âm mưu bèn phát súng bắn đắm cả những thuyền ấy, rồi nhổ chạy ra biển. Vua Thiệu Trị thấy vậy tức giận, có dụ ra cấm người ngoại quốc vào giảng đạo và trị tội những người trong nước đi theo đạo. Những sự kiện này mở đầu "đường lối ngoại giao pháo hạm" của thực dân Pháp, báo hiệu trước những hành động xâm lược về sau này.

Một vài tháng sau Thiệu Trị lâm bệnh nặng.